关节腔内注射干细胞治疗57例膝骨关节炎的临床试验
原标题：关节腔内注射干细胞治疗57例膝骨关节炎的临床试验
膝关节骨性关节炎 (KOA) 是一种慢性肌肉骨骼疾病，影响全球7%的人口，超过5亿人，并且已被公认为全球残疾寿命 (YLD) 的第15大原因。
骨性关节炎的临床表现有什么?骨性关节炎的临床表现有：关节疼痛，初期为轻、中度间断性隐痛，休息时好转，疼痛常与天气变化有关。
晚期可出现持续性疼痛或夜间痛，局部压痛，肿胀时尤明显;关节僵硬，
1、疼痛多数患者是会出现轻度以及中度或钝痛，并且伴有沉重感、酸胀感以及瘀滞感，活动不适等。
2、体征上：因为重力挤压和增生等原因，还会出现肿胀，还有的会出现腿部变形以及膝内翻畸形还会造成一些功能性障碍。
一、主要病因
1、原发性膝关节骨性关节炎：发病原因不明，无明确的全身或局部诱因，与遗传和体质因素有定的关系。多见于50岁以上的中老年人。
2、继发性膝关节骨性关节炎：可发生于青壮年，可继发于创伤、炎症、关节不稳定、慢性反复的积累性劳损或先天性疾病等。如先天性髋关节脱位，关节内骨折，关节囊或韧带松弛引起关节不稳定等；关节畸形如膝内翻、膝外翻引起的关节力学改变，在原有病变基础上发生骨关节炎。
二、诱发因素
1、肥胖：中老年肥胖者因体重增加加快了关节软骨的退变，容易引发疾病。
2、缺乏运动：长期久坐、关节得不到活动也易引发此病。
传统疗法治疗膝骨关节炎的疗效存在争议目前对KOA的管理旨在减轻疼痛和控制症状，而不是改善疾病。非甾体抗炎药（NSAIDs）、对乙酰氨基酚和皮质类固醇普遍使用，患者对其有限的镇痛、短期疗效以及胃肠道和心血管疾病的潜在风险不满意。
透明质酸 (HA) 是一种天然成分，似乎可通过其粘性补充特性归因于KOA治疗。尽管迄今为止关节内HA的使用并未引起重大安全问题，但其疗效仍存在争议 。
间充质干细胞治疗膝骨关节炎的潜在机制间充质干细胞 (MSCs) 已被证明具有广泛的免疫调节和抗炎能力，并能够抑制在OA的发展和进展中起重要致病作用的所有免疫细胞。
此外，间充质干细胞通过旁分泌信号促进软骨细胞内源性增殖，抑制软骨细胞凋亡或软骨退变，实现软骨再生和软骨保护。MSCs的这些作用机制不仅可以有效改善疼痛和症状控制，还可以为KOA提供潜在的疾病缓解作用。
临床前研究已成功显示关节内MSC治疗OA在缓解疼痛和改善功能方面的益处。
此外，最初的临床试验在MSC治疗后症状性膝关节OA的疼痛缓解和功能改善方面取得了令人鼓舞的结果。
因此研究人员进行了一项随机I/II期临床试验，以评估间充质干细胞移植在KOA患者中的安全性和治疗潜力。
这是一项发布在《干细胞研究与治疗》杂志《Stem Cell Research & Therapy》上的单盲、随机、主动对照I/II 期的临床试验，包括4个组，包括透明质酸 (HA) 对照和3个ELIXCYTE®剂量。
临床试验总共筛选了64名受试者，其中7名筛选失败，导致57名 (89%) 受试者符合条件并被随机分配。其中，8名（14%）受试者接受HA，17名（29.8%）受试者接受ELIXCYTE16×106个细胞，16M，17名（29.8%）受试者接受ELIXCYTE32×106个细胞，32M，15名（26.3%）受试者接受ELIXCYTE64×106细胞，64M。学习期（图1）。ITT人群由57名随机接受至少一剂单盲治疗的患者组成。
图1
主要评估指标：是治疗后WOMAC疼痛评分从基线到第24周的变化。次要结果包括WOMAC硬度、身体功能和总分从基线到治疗后访视的变化；疼痛的VAS和KSCRS评分。
安全评估安全性评估是AE和SAE的发生率。
安全：在96周的随访期间，没有报告与ELIXCYTE®相关的严重不良事件，也没有报告疑似意外严重不良反应 (SUSAR) 或死亡。
表2列出了第0-24周和第24-96周期间所有治疗出现的不良事件 (TEAE) 的总结，并且在第0-24周期间观察到了所有与治疗相关的AE。
表2治疗中出现的不良事件 (TEAE) 总结AE，不良事件；TEAE，治疗中出现的不良事件；SAE，严重不良事件；SUSAR，疑似意外严重不良反应
主要功效：第24周的WOMAC疼痛评分用于评估主要终点。在HA 的基线值与所有ELIXCYTE®组之间没有显著差异的情况下，所有组在第4至48周内从基线到治疗后的疼痛评分均显著降低。
此外，与HA组相比，16M、32M和合并组在第2周观察到疼痛评分较早显著降低。与HA组相比，64M组和合并组在第4周观察到平均WOMAC疼痛评分的显著差异。（见图2）
图2
在每个时间点关节内注射ELIXCYTE®或HA后WOMAC的变化。WOMAC疼痛 ( a )、总 ( b )、僵硬 ( c ) 和功能限制 ( d ) 评分以平均值±SD表示。16M、32M、64M和HA分别=16、32、6400万ELIXCYTE®和透明质酸。显著性符号 *、#、$、&、§表示HA、16M、32M、64M和合并组的基线和治疗后评分比较之间的p值<0.05
次要结果次要功效：HA和所有ELIXCYTE®组的基线值在WOMAC评分（总、僵硬和功能限制）、疼痛的VAS评分和KSCRS评分（客观膝关节指标、症状和功能活动）方面相似，除了KSCRS评分患者对16M的满意度。
在第12周至第48周，所有ELIXCYTE®组的WOMAC总分、僵硬和功能限制评分从基线到治疗后都有显著降低。（见图2）
HA和单个ELIXCYTE®组从基线到治疗后VAS疼痛评分显著降低的时间分别为第12至36周和第4至48周。（见图3）
图3
在每个时间点关节内注射ELIXCYTE®或HA后VAS疼痛的变化。VAS疼痛评分以平均值±SD表示。16M、32M、64M和HA分别=16、32、6400万ELIXCYTE®和透明质酸。
在第12周至第48周（16M ：p=0.0078、0.0264、0.0234；汇总：P=0.0021、0.0105、0.0002）中，16M组和合并组的KSCRS客观膝关节指标评分从基线到治疗后显着增加HA组分数降低。（见图4）
图4
在每个时间点关节内注射ELIXCYTE®或HA后KSCRS的变化。KSCRS客观膝关节指标 ( a )、症状 ( b )、患者满意度 ( c ) 和功能活动 ( d ) 得分以平均值±SD表示。16M、32M、64M和HA分别=16、32、6400万ELIXCYTE®和透明质酸；
讨论研究旨在评估关节腔内注射间充质干细胞在膝关节骨性关节炎患者中的安全性和有效性。临床研究证实关节内注射干细胞在膝关节骨性关节炎治疗被证明是有效、安全且耐受性良好的。
与HA治疗相比，观察到由干细胞移植具有的更早起效和更长的持续时间，并且似乎在WOMAC评分、VAS评分和KSCRS评分方面在第4周显著下降。
干细胞移植被证明是安全的、耐受性良好的，并且表现出与HA对照相当的安全性。
结论干细胞移植用于治疗膝关节骨关节炎是有效、安全且耐受性良好。疗效结果显示，干细胞移植组比传统疗法组更早地降低了疼痛评分和改善功能评分。
试验注册：ClinicalTrials.gov 标识符：NCT。
图源：截图
2016年5月16日注册——https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT。
参考文献：
Chen, CF., Hu, CC., Wu, CT. et al. Treatment of knee osteoarthritis with intra-articular injection of allogeneic adipose-derived stem cells (ADSCs) ELIXCYTE®: a phase I/II, randomized, active-control, single-blind, multiple-center clinical trial. Stem Cell Res Ther 12, 562 (2021).
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