中科西部细胞：干细胞膝关节注射
原标题：中科西部细胞：干细胞膝关节注射
间充质干细胞关节内注射治疗膝骨关节炎：概念验证临床试验
Stem Cells, Volume 32, Issue 5, May 2014, Pages 1254–1266,
Published:
17 April 2014
抽象的
间充质干细胞 (MSCs) 已知具有关节软骨再生的潜力。然而，大多数研究都集中在通过手术植入引起的局灶性软骨缺损。对于骨关节炎中的全身性软骨损失的治疗，替代递送策略会更合适。本研究的目的是评估关节内注射自体脂肪组织衍生的 MSCs (AD-MSCs) 治疗膝骨关节炎的安全性和有效性。我们招募了 18 名膝关节骨性关节炎患者，并将 AD MSCs 注入膝关节。I 期研究由三个剂量递增队列组成；低剂量（1.0 × 10 7 个细胞）、中剂量（5.0 × 10 7）和高剂量（1.0 × 10 8) 组，每组三名患者。II 期包括 9 名接受高剂量治疗的患者。主要结果是 6 个月时的安全性和西安大略大学和麦克马斯特大学骨关节炎指数 (WOMAC)。次要结果包括临床、放射学、关节镜和组织学评估。没有与治疗相关的不良事件。高剂量组注射后 6 个月的 WOMAC 评分有所改善。高剂量组股骨内侧髁和胫骨髁软骨缺损面积减小，而软骨体积增大。关节镜检查显示高剂量组股骨内侧髁和胫骨内侧髁的软骨缺损尺寸减小。组织学显示厚的、透明样的软骨再生。这些结果表明，关节内注射 1.0 × 108 AD MSCs 进入骨关节炎膝关节改善了膝关节的功能和疼痛而不引起不良事件，并通过透明样关节软骨的再生减少了软骨缺损。干细胞2014 ；32: 1254–1266
骨关节炎,脂肪组织来源的间充质干细胞,关节内注射,软骨再生
问题部分：
原创论文转化与临床研究
介绍
膝关节骨性关节炎是最常见的关节炎形式，会导致疼痛、僵硬和功能下降，并且是非住院成人残疾的主要原因之一 [ 1, 2 ]。文献报道了超过 50 种药物、非药物和手术治疗方法 [ 3 ]。然而，除关节置换外，目前最常见的骨关节炎治疗方法最多只能产生适度的临床相关影响，并且可能会危及大量不良事件或成本，或两者兼而有之[ 4]。此外，这些治疗通常旨在减轻疼痛，维持或改善关节功能，并尽量减少残疾，而不是再生关节软骨，而骨关节炎的特征是细胞外基质退化导致关节软骨丧失 [ 5, 6 ]。
对于关节软骨的再生，已经尝试了包括细胞疗法和组织工程在内的各种努力。软骨细胞是显示出积极临床结果的最广泛研究的细胞之一 [ 7-10 ]。然而，软骨细胞植入具有固有的缺点，例如两阶段的外科手术可能导致进一步的软骨损伤和退化 [ 8, 10, 11 ] 和培养过程中软骨细胞去分化可能导致纤维软骨而不是透明软骨 [ 8, 12 ]。此外，它的使用仅限于由损伤引起的局灶性软骨缺损，而在骨关节炎中观察到的全身性软骨损失一直是其排除标准 [ 8, 10]，这表明需要为骨关节炎中的软骨再生寻找不同的方法。
间充质干细胞 (MSCs) 也已成为软骨再生的新兴机制。与软骨细胞植入不同，MSCs 用于人类关节软骨再生的用途仍在研究中 [ 13-15 ]。最近，一些作者报道了将 MSCs 直接关节内注射到膝关节以治疗骨关节炎中的局灶性缺损或更普遍的软骨损失的结果 [ 16-21]。直接关节内注射 MSCs 如果可以转化为临床实践，将具有很大的优势，因为它可以避免手术和相关的副作用，例如骨膜覆盖的肥大和骨化、免疫反应和异种移植覆盖引起的疾病传播。更重要的是，注射的简便性可以提供更好的治疗机会，尤其是对于有合并症的老年人。尽管有这种潜力，但尚未进行临床试验，但有一些病例报告。因此，我们进行了概念验证 I/II 期临床试验，以评估关节内注射自体脂肪组织衍生的 MSCs (AD MSCs) 在膝骨关节炎患者中的安全性和有效性。我们报告临床、放射学、关节镜和组织学结果。
材料和方法
研究设计和患者
本研究是 2009 年 3 月至 2011 年 9 月在韩国首尔 SMG-SNU Boramae 医疗中心进行的无主动控制的 I/II 期临床试验。该方案得到了我院机构审查委员会的批准。所有参与者都提供了书面知情同意书。
I 期研究由三个剂量递增队列组成；低、中、高剂量组各有 3 名患者。每个剂量组的患者分别在 3 mL 盐水中接受 1.0 × 10 7、5.0 × 10 7和 1.0 × 10 8个细胞。在每个队列中的三名患者在注射后随访 28 天后，在进入下一个剂量或阶段之前进行了安全性审查（支持信息方法 1）。II 期包括 9 名接受高剂量治疗的患者。因此，18名患者获得了韩国食品药品监督管理局的批准，并连续参加了试验。
根据 Kellgren-Lawrence 标准，符合条件的患者年龄在 18 至 75 岁之间，患有 2 级或以上的特发性膝关节骨关节炎，并且在 10 点视觉模拟量表 (VAS) 上平均疼痛强度为 4 级或以上至少4个月。支持信息方法 2 中列出了纳入和排除标准的详细信息。
患者在提供知情同意后接受了身体检查、实验室检查，包括常规血液和尿液检查、血清学检查、肿瘤筛查和妊娠试验（如果有指征），以及筛查时的膝关节磁共振成像 (MRI)。除急救镇痛剂对乙酰氨基酚外，所有止痛药均已停用（支持信息方法 3）。符合条件的患者在 1 周内返回医院进行吸脂手术。吸脂后3周进行关节镜检查和细胞注射。在注射后1、2、3和6个月对患者进行随访。在每次访问中，都进行了安全性和有效性评估。此外，在注射后 3 个月和 6 个月时获得了膝关节 MRI。注射后 6 个月进行二次关节镜检查。在第一次关节镜检查时从股骨内侧髁的软骨缺损中心获取 2 mm 穿孔活检标本，在第二次关节镜检查时从邻近区域到第一个活检部位的患者获得同意高剂量组。独立的安全和数据监测员监督整个试验过程。
MSC准备
AD MSCs (Jointstem; K-STEM CELL, Seoul, Korea,) 是在良好生产实践条件下通过吸脂从腹部皮下脂肪制备的，如前所述（支持信息方法 4 ) [ 22 ]。运输前对细胞进行细胞数量、活力、纯度（CD31、CD34、CD45）、身份（CD73、CD90）、无菌性、内毒素和支原体检测（支持信息表 1）。
关节镜检查和干细胞注射
所有手术均在腰麻下仰卧位进行。一名整形外科医生完成了所有手术。对膝关节进行了标准的关节镜检查；使用校准的关节镜探头测量关节软骨病变，并根据国际软骨修复学会 (ICRS) 软骨损伤分类进行分级 [ 23 ]。经诊断探查后，用 22G 脊髓针经内侧入路将 3 mL 生理盐水中的 AD MSCs 注入膝关节。关节镜检查期间未进行清创、滑膜切除或半月板切除术，也未使用引流。支持信息方法 5 中描述了术后康复。
结果测量
主要结果是注射后 6 个月时的安全性以及西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数 (WOMAC) [ 24 ]。安全性通过生命体征、体格检查、实验室检查、不良事件和严重不良事件进行评估。使用美国国家癌症研究所-不良事件通用术语标准 4.0 版量表 (NCI-CTCAE v4.0) 对不良事件进行分类。WOMAC 是一种经过验证的、自我管理的结果测量方法，旨在评估膝关节和髋关节骨关节炎；较高的分数意味着增加的疼痛、僵硬和功能下降 [ 24 ]。
次要结局包括四类：临床、放射学、关节镜和组织学。临床结果包括从 0 到 10 的膝关节疼痛视觉模拟量表，以及膝关节协会临床评分系统 (KSS) 评分 [ 25 ]。使用 Kellgren-Lawrence 分级 [ 26 ]、内侧隔室的关节间隙宽度 [ 27 ]、带负重线的机械轴 [ 28 ] 和使用 X 射线的解剖轴测量放射结果。如前所述（支持信息方法 6）[ 29、30]。此外，盲研究人员使用半自动分割方法测量膝关节软骨体积的变化（支持信息方法 7）[ 31 ]。进行关节镜检查以评估在细胞注射时和注射后 6 个月时软骨缺损的任何变化。测量软骨缺损的大小和ICRS等级。如果软骨在二次关节镜检查中再生，则只有当再生软骨覆盖超过 50% 的原始缺损时，才会改变缺损的 ICRS 等级。对于组织学评估，活检标本进行番红 O 染色和 I 型和 II 型胶原蛋白的免疫组织化学，如前所述，稍作修改（支持信息方法 8）[ 32]。测量了再生软骨的厚度，组织病理学家用 ICRS II 评估了标本 [ 33 ]。
统计分析
样本量（18 名患者）是与韩国 FDA 协商确定的。根据意向治疗人群分析结局指标。在随机缺失的假设下，缺失的数据被替换为多重插补（10 组）[ 34 ]。生成了 10 个估算数据集，分别针对每个结果测量进行分析，然后根据鲁宾规则 [ 35 ] 组合成一组估计值。对于敏感性测试，使用最后一次观察结转方法进行单一插补和完整案例分析[ 36]。因为这三种方法都没有在每次测量中产生有意义的变化，所以我们只提出了插补分析。使用配对t检验确定所有作为尺度变量的测量值相对于基线的变化。Kellgren-Lawrence 分级、MRI 测量的软骨缺损深度和关节镜检查确定的 ICRS 分级通过 Wilcoxon 符号秩检验确定。使用 SAS 版本 9.2 (SAS Institute, Inc., Cary, NC) 进行分析。
结果
患者的人口统计
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研究流程图。缩写：AD MSCs，脂肪组织来源的间充质干细胞；ITT，意向治疗；核磁共振，磁共振成像。
低、中、高剂量组患者的基线特征
缩写：WOMAC、西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数；VAS 疼痛，疼痛的视觉模拟量表；KSS，膝关节协会评分。
a计算方法为以千克为单位的体重除以以米为单位的身高的平方。
b活动级别 I 表示高竞争力的运动员/女性；二、训练有素，经常运动；三、有时运动；四、非运动。
c功能状态 I 表示“我可以用我的关节做任何我想做的事情”；II，“我几乎可以用我的关节做任何我想做的事情”；三、“我被限制了，很多我想用我的关节做的事情是不可能的”；IV，“我很受限制，如果没有严重的疼痛和残疾，我的关节几乎什么也做不了。”
d询问每位患者是否接受过手术（是或否）、最近 2 个月的药物治疗史（是或否）和最近 1 个月的物理治疗（是或否）。
e Kellgren-Lawrence 3 级表示多个中等大小的骨赘、关节间隙明显变窄、部分硬化和可能的骨轮廓畸形；4级，骨赘大，关节间隙明显变窄，严重硬化，骨轮廓明显畸形。
f WOMAC 评分评估膝关节骨性关节炎。总分可以从 0 到 96；分数越高表明疾病越严重。
g VAS 疼痛评估当前膝关节疼痛，视觉模拟量表范围为 0 到 10。
h KSS 是衡量膝关节功能能力的指标，报告为两个评分，即膝关节评分和功能评分。
i软骨缺损是指每个参与者的内科股骨髁的缺损。
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安全
不良事件总结
缩写：AE，不良事件；SAE，严重不良事件。
a AE 定义为与治疗不一定具有因果关系的任何不良医疗事件。
b SAE 被定义为任何导致死亡、危及生命、需要住院、导致残疾或导致先天性异常或出生缺陷的意外医疗事件。
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临床结果
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关节腔内注射脂肪间充质干细胞 (AD MSCs) 后 6 个月内 WOMAC、膝关节疼痛 VAS、KSS 膝关节和功能评分的变化。(A)： WOMAC 分数。在 6 个月内，所有剂量组都有改善的趋势。然而，仅在高剂量组中发现了统计学意义。(B)：随着时间的推移，膝关节疼痛也呈下降趋势，但仅在高剂量组有统计学意义。(C)：所有剂量组的 KSS 膝关节评分在 6 个月内同样得到改善。高剂量组有统计学意义。(四):KSS功能评分在所有剂量组中均显示出初始下降和2个月后恢复的趋势。最初的减少是由于注射后前 2 个月不负重。缩写：KSS，膝关节临床评分系统评分；VAS，视觉模拟量表；WOMAC、西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数。
放射学结果
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关节内注射脂肪间充质干细胞 (AD MSCs) 后内侧和股骨髁关节软骨再生的放射学评估。（一种）：AD MSCs 注射前、3 个月和 6 个月后股骨内侧髁和胫骨髁的矢状面和冠状面 MRI。内侧股骨髁（上排绿色箭头）和内侧胫骨髁（下排黄色箭头）中的软骨缺损被识别为两个髁之间的信号空隙。在低剂量组中，注射 3 个月后未发现显着变化。6个月时股骨内侧髁几乎没有发现小软骨岛。中剂量组3个月时股骨内侧髁和胫骨髁均可见薄且不规则的再生软骨。虽然再生的软骨在接下来的 3 个月内变得更厚和更大，但它们似乎仍然很薄、不规则且呈高信号。在高剂量组中，3个月时股骨内侧髁和胫骨髁均可见再生关节软骨，与中剂量组相比仍较薄但相对光滑。在 6 个月时，再生软骨变得更厚、更光滑，并且与两个髁中的周围软骨等强度成熟。高剂量组在 6 个月时内科股骨髁的软骨缺损显着减少。同时，高剂量组的胫骨内侧髁软骨缺损在 3 个月和 6 个月时减少。高剂量组在 6 个月时内科股骨髁的软骨缺损显着减少。同时，高剂量组的胫骨内侧髁软骨缺损在 3 个月和 6 个月时减少。高剂量组在 6 个月时内科股骨髁的软骨缺损显着减少。同时，高剂量组的胫骨内侧髁软骨缺损在 3 个月和 6 个月时减少。(B)：股骨内侧髁（上排绿色；从上方看右膝）和胫骨内侧髁（下排橙色；右膝）注射 AD MSC 后 6 个月内关节软骨体积的变化从下面看）在高剂量组。在注射前（左列）基线处看到的空隙在 3 个月（中列）和 6 个月（右列）股骨内侧髁和胫骨髁逐渐填充。高剂量组股骨内侧（右上图）和胫骨髁（右下图）的关节软骨体积显着增加。缩写：MRI，磁共振成像。
高剂量组 6 个月时，用 MRI 测量的股骨内侧髁和胫骨髁以及股骨外侧髁和胫骨髁的软骨缺损大小显着减小。（图3A；支持信息表5）；股骨内侧髁从 497.9 ± 29.7 mm 2到 297.9 ± 51.2 mm 2 （减少 40%； p = .004），胫骨内侧髁从 333.2 ± 51.2 mm 2到 170.6 ± 48.2 mm 2 （减少 49%； p < .001），股骨外侧髁从 103.6 ± 27.1 mm 2到 51.1 ± 24.9 mm 2 （减少 51%； p = .011），从 19.4 ± 7.3 mm 2胫骨外侧髁减至 10.4 ± 4.2 mm 2 （减少 46%； p = .041），但髌骨没有，从 93.3 ± 33.3 mm 2增至 79.1 ± 27.6 mm 2（减少 15%；p = .340）。其他剂量组没有显着变化。在所有剂量组中，软骨缺损的深度在 6 个月内没有显示出显着变化（支持信息表 6）。在高剂量组中，每个隔室中再生软骨的信号强度在 6 个月内有轻微变为等信号的趋势，但没有统计学意义（支持信息表 7）。
二次关节镜检查
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关节内注射脂肪间充质干细胞 (AD MSCs) 后内侧和股骨髁关节软骨再生的关节镜评估。(A)：关节镜检查显示注射前股骨内侧髁和胫骨内侧髁大裸露（国际软骨修复学会 [ICRS] 3 级）。6 个月后，虽然两个髁上新形成了小软骨岛，但大部分裸露的两个髁都没有被覆盖。(B)：在注射前，软骨下骨暴露在两个髁中几乎完全没有关节软骨。在 6 个月时，在股骨内侧髁中可以看到相对中等大小的新形成的白色软骨。在它周围形成了多个微小的软骨斑块。（C）：注射前两个髁中关节软骨完全缺失（ICRS 3 级）。注射 AD MSCs 6 个月后，厚的、有光泽的白色、坚硬的透明样软骨再生，并覆盖了股骨内侧髁和胫骨髁的大部分软骨缺损。(D)：注射后6个月，高剂量组股骨内侧髁和胫骨髁软骨缺损的大小变化明显减少，而低、中剂量组无明显变化。(五):高剂量组股骨内侧髁和胫骨髁软骨缺损的ICRS分级显着改善，而股骨外侧髁和胫骨髁无明显变化，所有剂量组髌骨均未发生变化（支持信息表） 10）。缩写：MFC，股骨内侧髁；MTC，胫骨内侧髁。
组织学结果
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关节内注射脂肪间充质干细胞（AD MSCs）后股骨内侧髁活检再生关节软骨的组织学评价。（一种）：国际软骨修复学会 (ICRS) 3C 级高剂量组患者在基线和 AD MSCs 注射后 6 个月的股骨内侧髁的典型活检样本用番红 O 和抗 I 型和 II 型胶原蛋白染色抗体。虽然在基线处没有看到关节软骨，但在注射 6 个月后，具有光滑表面的厚的、透明状的软骨会再生并与软骨下骨结合。在中区的浅表和上半部分，再生软骨由 I 型胶原蛋白组成，并且含有极少的 II 型胶原蛋白。浅层的胶原纤维平行于关节表面，而中间区域的胶原纤维倾斜排列。Safranin O 和 II 型胶原蛋白主要在中部和深层区域的下半部分染色。这些区域中的胶原蛋白原纤维垂直运行。典型的柱状软骨细胞或潮痕不明确。然而，软骨细胞在浅层扁平，在中部和深层呈圆形，类似于透明软骨深层。小软骨细胞也存在于钙化软骨区。(B)：另一份来自 ICRS 3B 级股骨内侧髁的基线活检样本。注射后 6 个月，关节软骨再生类似于 (A)。再生软骨也具有光滑的表面，显示出相对较多的阳性番红O和II型胶原染色。(C)：基线处 ICRS 3C 级的最坏情况的活检样本。注射后 6 个月，形成相对较薄的纤维软骨。然而，再生软骨表面光滑，深部显示番红O和II型胶原阳性基质。缩写：saf O，番红O。
在 AD MSCs 注射后，ICRS II 评分在四个参数中发生了显着变化：表面结构、表面、中间和整体评估（支持信息表 11）。关节软骨的平均厚度从注射前的 0.4 ± 0.3 mm 增加到注射后的 1.6 ± 0.8 mm (300%; p = .004)。在注射前没有软骨（ICRS 3C 级）的 4 名患者中，再生软骨的平均厚度也是 1.6 ± 0.5 mm。
讨论
这项概念验证试验达到了预定的主要结果，即关节内向骨关节炎膝关节内注射 AD MSCs 与明显的不良事件无关，但在 6 个月的随访中使用 WOMAC 测量的膝关节功能得到改善. 高剂量组患者的 WOMAC 评分显着改善，疼痛减轻有临床意义，与基线相比约 30% [ 38]。MRI 和二次关节镜检查在高剂量组中始终发现再生关节软骨。组织学评估显示，再生软骨具有厚而有光泽的白色基质，表面光滑，与软骨下骨结合良好。在中部和深部的上半部，可以清楚地看到番红O和II型胶原蛋白阳性的透明样软骨，而在中部的浅部和上半部可以发现I型胶原蛋白阳性的纤维软骨。中剂量组的患者在某些临床结局方面表现出改善，但低剂量组的患者在大多数结局指标上并未表现出改善。这些结果将归因于关节软骨的再生以及旁分泌效应，
我们在本试验中使用了 AD MSC，其安全性已经得到证实 [ 22 ]。与骨髓间充质干细胞相比，AD 间充质干细胞具有以下优点：可以通过简单、可重复和微创的方法大量收获，MSCs 的频率最高 [ 59 ]，在培养中易于快速扩增，以及更高的传代率。细胞仍然保留干细胞表型和多能性 [ 60 ]。然而，与骨髓 MSCs 相比，AD MSCs 的主要好处是它们对患者的年龄或发病率的影响较小 [ 40, 61-64 ]。尽管人们担心 AD MSCs 的软骨形成潜力较差 [ 65, 66]，几项实验研究表明，AD MSCs 可减少软骨细胞的肥大和去分化 [ 67 ]，抑制滑膜增厚，防止关节破坏 [ 68 ]，并减少骨关节炎的发展和进展 [ 69, 70 ]。这项研究的结果与之前的实验研究一致，表明 AD MSCs 是治疗骨关节炎的一个有吸引力的来源。
大多数先前研究 MSCs 对关节软骨再生的潜力的研究都通过手术植入使用急性软骨缺损模型 [ 13, 15, 17, 71, 72 ]。这些缺陷通常很小，具有确定的尺寸，被相对正常的软骨包围，因此会模拟由外伤引起的软骨损伤。然而，与骨关节炎相关的软骨损伤是慢性的、大的、形状和厚度复杂的，并且被退化的软骨包围。因此，直接植入以外的替代策略会更合适 [ 16-18, 73 ]。MSCs 在家里是已知的，并且优先被病变组织而不是完整组织吸引 [ 58, 74-76]。利用这种归巢能力，一些作者证明关节内注射的 MSCs 附着在软骨缺损处，增殖并参与关节软骨的再生 [ 16,17,43 ]，降低滑液中前列腺素 E2 的浓度 [ 50 ]，延缓骨关节炎的进展 [ 18, 77 ]。一些人类病例报告还描述了关节内注射骨髓间充质干细胞的令人鼓舞的早期临床结果 [ 19-21]。与之前的实验研究和临床病例报告一致，这项研究证明了关节内注射 AD MSCs 的巨大前景，并提供了临床、放射学、关节镜和组织学结果的详细信息。目前对骨关节炎的药物治疗通常与胃肠道、肝、肾或心脏副作用有关 [ 78 ]，无论手术多么轻微，手术都不可避免地具有侵入性。这使得关节内注射成为一种有价值的选择，尤其是在老年人中。考虑到感染的发生率非常低，0.002% [ 79]，以及手术的可行性，如果证据积累，关节内注射 MSCs 将是治疗骨关节炎的一种有价值的方法。本研究的一个重要发现是，大部分再生软骨位于股骨内侧髁和胫骨髁，这两个部位都是膝关节退化最严重的部位。结果与报告注射细胞粘附患病而不是完整的关节软骨的研究一致 [ 18, 80, 81]。这些结果也将证实在人类骨关节炎中实际起作用的 AD MSC 的归巢能力。同时，股骨外侧髁、胫骨髁、髌骨等其他部位几乎没有变化，退化的软骨较少。考虑到在骨关节炎进展过程中早期注射 MSCs 会更有益 [ 16 ]，因此有必要进行研究，以增强 MSCs 的归巢和植入，不仅是最退化的部位，而且是退化较少的部位。
高剂量组的患者在大多数临床、放射学和关节镜检查中的结果显着改善，而低剂量组和中剂量组的患者则没有。这些结果表明，应将足够数量的 MSCs 输送到病灶以获得最佳效果。几位作者提出了细胞剂量的重要性和担忧 [ 58, 65, 82 ]。一些人报告说，注射 1.0 × 10 7 MSCs 在大鼠膝关节中产生了疤痕组织的游离体 [ 58 ]，而另一些人报告说，应用细胞数量不足，结果较差 [ 65 ]]。因此，需要明确最佳细胞剂量以实现疗效与安全性的平衡。该研究表明，每次注射至少 1.0 × 10 8 MSCs的总数将是始终如一的良好结果的先决条件。然而，它们可能不是最好的结果。即使在高剂量组，再生软骨也没有完全覆盖股骨内侧髁和胫骨髁的原始缺损，其他隔室变化不大。因此，为了获得最佳结果，需要进一步的研究，并且每隔一段时间重复注射可能是一个不错的选择。
结论
总之，向骨关节炎膝关节内注射 1.0 × 10 8 AD MSCs 可改善膝关节的功能和疼痛，而不会引起不良事件。放射学、关节镜和组织学测量一致表明，通过再生透明样关节软骨可减少关节软骨缺损。这些结果有望鼓励大型随机临床试验，我们对治疗膝关节骨关节炎的这一新步骤持谨慎乐观的态度。
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