此干细胞非彼干细胞，一文说清肿瘤干细胞由来和临床价值
原标题：此干细胞非彼干细胞，一文说清肿瘤干细胞由来和临床价值
根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据，中国的肿瘤新发病例和死亡人数全球第一，是名副其实的“癌症大国”。
2020年中国新发癌症病例457万例，其中男性248万例，女性209万例，2020年中国癌症死亡病例300万例，其中男性182万例，女性118万例。
2020年各国癌症新发病例数，中国457万，居全球第一
2020年全球癌症死亡病例996万例，其中中国癌症死亡人数300万，占癌症死亡总人数30%，癌症死亡人数位居全球第一。
根据中国国家肿瘤中心的数据，目前我国每年恶性肿瘤所致的医疗花费超过2200亿。中国的肿瘤患者数量将在未来的30-40年持续增长，到2050年的时候，我国每年新增的肿瘤患者将达到800万人。
癌症是严重威胁人类生命的恶性疾病，其预防和治疗一直是临床面临的巨大挑战。在肿瘤中，就有这样一个干细胞样细胞亚群，称为肿瘤干细胞CSCs，它具有干细胞和癌细胞的特征。除了自我更新和分化能力，当移植到新的宿主中时，肿瘤干细胞具有接种肿瘤的能力。
肿瘤是在具有无限增殖和自我更新潜能的肿瘤干细胞的驱动下发生的
现在大家认为肿瘤干细胞是引起肿瘤放化疗耐药、复发和转移的根源。靶向肿瘤干细胞的治疗被认为是一种最有效最有前景的抗癌策略。
肿瘤干细胞的研究史：
肿瘤干细胞的第一个现代证据来自于1994年对人类急性髓细胞白血病的研究(Lapidot等，如下图)，Lapidot认为白血病克隆可能由罕见的干细胞群维持，作者通过移植到严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠中，鉴定出一种AML起始细胞，这些细胞归巢到骨髓中，并在体内广泛增殖，导致与原始患者相似的播散模式和白血病细胞形态。
2001年，斯坦福大学的Reya教授在Nature上发文提出当代肿瘤干细胞学说，并认为如果治疗能靶向杀伤肿瘤干细胞，那么就能缩小肿瘤，如果仅仅杀死肿瘤细胞，则很快就肿瘤复发。
2003年后，科学家相继从骨髓瘤、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌等多种类型肿瘤组织中成功分离、提取和鉴定岀肿瘤干细胞。Clarke从乳腺癌中分离出乳腺癌干细胞;Arthur从脑癌中分离岀脑肿瘤干细胞；Kim从支气管和肺泡交界处分离出肺癌干细胞；Lowes和Hsia在乙肝、丙肝、酒精肝中观察到肝癌干细胞的存在。以上实验不仅为肿瘤干细胞的存在提供了直接证据，而且结果显示，肿瘤干细胞的表达水平越高.病情就越严重，恶化进程就越快，预后也越差。
肝癌细胞（左）和肝癌干细胞（右）的形态区别，体外培养的肝癌细胞呈现贴壁、铺展生长， 细胞骨架 F-actin 呈丝状排列，而癌干细胞呈现球形、 悬浮生长，细胞骨架 F-actin 呈点状排列
特别值得一提的是，2003年Al-Hajj等在研究中证实只需要100个癌症干细胞就能够通过移植导致严重联合免疫缺陷(NOD/SCID)小鼠形成肿瘤。
2018年，Carl H. June团队和J. Joseph Melenhorst等在《NATURE》上发表了一个CAR-T细胞治疗后复发的临床案例，原本应该修饰T细胞的“CAR”竟然与白血病细胞结合，并且“CAR-肿瘤干细胞”在患者体内复制，最终引发ALL复发，这也直接证实了人体存在肿瘤干细胞。
肿瘤干细胞的起源：
关于肿瘤干细胞的起源还有争议。
原发肿瘤微环境：原发性肿瘤中的癌细胞被复杂的微环境包围，该微环境由许多细胞组成，包括血管内皮细胞、癌症相关的成纤维细胞、淋巴细胞、嗜中性粒细胞、MSCs、巨噬细胞、癌症干细胞和周细胞。
一种理论认为，肿瘤干细胞起源于正常的干/祖细胞，在许多组织中，干细胞是存活最久的细胞，同样，基因突变也是积累最多的，一旦环境改变或遭遇基因突变，这些细胞就获得产生肿瘤的能力，一些干细胞在细胞特性、表型、功能甚至细胞表面标记方面与正常干/祖细胞相似。
现在更普遍的一种理论认为，肿瘤干细胞起源于正常体细胞，通过遗传和/或异型改变获得干细胞样特征和恶性行为。早在2004年香山科学会议上，中山大学曾益新教授（现任国家卫健委副主任）首次提出肿瘤细胞的一个重要特点是基因组不稳定，从而部分肿瘤细胞具备了类似干细胞的表型，能耐受放化疗，成为复发和转移的“种子”----即肿瘤干细胞。Mani等人（下图）更进一步通过研究证明肿瘤细胞通过上皮-间质转化(EMT)获得干细胞样特征，他们对永生化人乳腺上皮细胞(HMLEs)进行EMT诱导从而使其获得干细胞标记的表达，并证实这些细胞形成乳腺球的能力增强。
手术放化疗无法剿灭肿瘤干细胞
随着对肿瘤干细胞研究的逐步深入，人们发现肿瘤干细胞不仅是恶性肿瘤的启动细胞，而且具有侵袭、转移和放化疗抵抗特性，在癌症转移、复发中起关键作用。现有的抗癌措施无法针对肿瘤干细胞发挥有效作用，这是导致临床治疗失败、肿瘤转移 / 复发及预后不良的根本原因。
肿瘤干细胞一个显著的特点是能抵抗传统化疗和放疗。常见的耐药机制包括ABC转运蛋白表达增加、低活性氧（reactive oxygen species，ROS）状态、抗凋亡途径激活和DNA修复系统激活等。
以化疗为例，化疗药物以快速分裂细胞为靶点，然而肿瘤干细胞在化疗期间可处于生长周期静止或者休眠状态，因此化疗药物无法杀伤这部分肿瘤细胞。同时，化疗药物造成局部肿瘤微环境的改变还会进一步刺激肿瘤干细胞内信号通路激活，导致肿瘤恶化速度加快，甚至促进非稳定癌细胞的“干细胞化”，从而致使肿瘤复发与恶化。
在手术治疗中也有发现，手术后一天至一个月内，癌细胞向肝、脑、肺等的转移速度比手术前不是减慢了，而是加快了10倍不止。
有研究者质疑对患者采取手术切除肿块和放疗化疗是否合理，因此，临床上评估肿瘤治疗反应和预后的最重要的临床指标可能不是绝对肿瘤大小，而是治疗后剩余肿瘤干细胞的绝对数量。
肿瘤干细胞靶向治疗
二十年来，人们对干细胞、肿瘤细胞和肿瘤干细胞之间关系以及癌症发生发展的新认识，使癌症研究进入了一个新的里程碑。科学家们指出了一种全新的抗癌策略---肿瘤干细胞靶向治疗。
抑制治疗或微环境诱导的分化的肿瘤细胞向肿瘤干细胞的表型转化被认为是根除肿瘤的关键挑战。目前，Notch、WNT、Hedgehog(HH)和Hippo通路是抗癌症干细胞疗法的主要靶点。
具体而言，Notch信号通路是一种高度保守的细胞命运决定通路，其功能涉及癌症干细胞的表型、血管生成、转移和肿瘤免疫逃避等；WNT通路的功能与癌症有明显的相关性，WNT信号失调在多种癌症的肿瘤发生中起重要作用；HH信号通路在胚胎发育过程中起着重要作用，其在成人组织中活性异常已被证实与多种实体肿瘤有关；Hippo信号通路发挥着平衡细胞增殖和凋亡能力的功能。
其中，HH信号通路的研究进展走在最前，已有靶向HHt通路的药物被批准上市。美国FDA分别于2012年、2015年以及2018年批准了3款SMO抑制剂上市，Vismodegib和Sonidegib用于治疗基底细胞癌，glasdegib用于治疗急性髓系白血病(AML)。
但是也有不少靶向肿瘤干细胞的药物在临床试验中失败，其中很重要的一个原因是未能正确识别不同状态下的肿瘤干细胞。在增殖期和静止期的干细胞中激活的信号通路可能不同，譬如静止期干细胞不依赖于Wnt信号，那么针对Wnt信号的靶向药物可能会消除增殖的干细胞，但不会消除静止期干细胞。
治疗失败的另一个主要原因是这些靶向药物同时靶向正常干细胞和肿瘤干细胞，如靶向基因方法（例如癌基因MYC）中针对以组蛋白乙酰化（BET途径）的表观遗传调控BET家族为靶点药物。因此，在某些情况下，最大有效剂量的BET途径抑制剂可能对正常肠道干细胞和肿瘤干细胞具有同等毒性，导致严重的胃肠道毒性。
肿瘤干细胞免疫治疗
免疫治疗癌症干细胞的途径
近年来，随着PD1、CAR-T等免疫治疗的普及，也有更多靶向癌症干细胞的免疫疗法推向临床试验阶段（如下表）。
这些治疗策略包括利用基于抗体的疗法刺激肿瘤特异性T细胞、改变免疫抑制肿瘤微环境以及靶向癌症干细胞表面标志物。如果研究透彻，将会给行业带来很多新的进展和变化。
癌症干细胞的在研免疫疗法
在一项关于耐药性非霍奇金淋巴瘤患者的免疫治疗中，CD47的抑制性抗体可恢复50%的患者对利妥昔单抗的敏感性，且有36%的患者达到完全缓解。因此，将肿瘤干细胞靶向治疗与免疫治疗相结合有可能成为彻底根除癌症的新方法。
不过，肿瘤干细胞在免疫系统很会隐藏和逃避，存在着免疫逃逸的现象，这是免疫疗法要攻克的主要问题。
用好间充质干细胞，对抗肿瘤干细胞
非常有必要强调的一点是，肿瘤干细胞与普通干细胞（如间充质干细胞MSC）有着本质上的区别，二者不能混淆。普通干细胞是正常的干细胞，在抗衰老、免疫系统疾病、神经系统疾病治疗等方向有着突出贡献和应用。
目前人类对间充质干细胞和肿瘤细胞之间的作用还不太清晰，一些研究结果也是相互矛盾的，总体而言，间充质干细胞对肿瘤细胞的生长、增殖等生物学行为呈现双向影响。
有研究认为肿瘤微环境可通过MSC的免疫抑制功能帮助肿瘤细胞逃离免疫监督，促进肿瘤细胞的增殖和转移。而相反的有研究发现 MSC可通过重塑肿瘤微环境改变基质信号，对肿瘤干细胞形成竞争性抑制，抑制肿瘤细胞的增殖。
但是，非常明确的是MSC有向肿瘤细胞的归巢能力，这为其成为潜在的抗肿瘤工具奠定了基础。
在过去几年中，随着生物医学工程技术的迅速发展，基于间充质干细胞的归巢能力，将其进行改造成能分泌抗肿瘤细胞因子或其他成分，可以有效的将细胞因子或 /和药物输送至肿瘤部位。例如携带溶瘤病毒的 MSC 可以在体内外杀死肿瘤细胞，实现了有效的抗肿瘤作用。
MSC的癌症靶向治疗策略：由于其肿瘤嗜性，间充质干细胞已被用作递送抗癌治疗的载体。表达自杀基因(例如TK基因)的经遗传修饰的MSCs已被用于通过诱导细胞死亡在体外和体内有效治疗癌症。此外，可以诱导MSCs表达抗癌蛋白(例如，IL-2或IFN-β)，以产生前药活化酶或递送溶瘤病毒和用于肿瘤靶向的活性药物。同时，间充质干细胞衍生的外泌体也能抑制肿瘤生长。
因此，全面认识正常干细胞和肿瘤干细胞的相互作用和相互影响，将为更好地利用 MSC成为安全有效的抗肿瘤工具奠定重要的理论基础。
总结
肿瘤干细胞的研究，不仅有助于建立一种新的病理生理学机制来解释肿瘤对治疗的耐药性，更有可能提高临床医生更有效地诊断、预测和治疗癌症的能力，甚至最终找到攻克肿瘤的致命法宝。
也许这就是中国古话说的：“擒贼先擒王”！
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