与死神赛跑——流感诊治要趁早
2019 年 1 月，浙江海宁一名 2 岁儿童因「流感」导致合并重症爆发性心肌炎，经抢救无效死亡。孩子发病前几天一直有发烧和感冒的症状，家长以为是小感冒，过几天就能好，加上孩子太小还不会表达，送过来的时候已经无力回天……
流行性感冒（以下简称「流感」）是由流行性感冒病毒引起的急性呼吸道传染病[1]。它传染性极强，在 19 世纪和 20 世纪曾引起致死性的全世界大流行[2]，如诊治不及时，出现严重并发症，将导致患者死亡。流感非小事，也会要人命！如何才能规范诊治流感，与死神赛跑？
流感别小觑，其实和死神很近
流感传染性强，极易大规模流行的疾病。据世界卫生组织（WHO）估计，全球每年因流感导致的死亡可能多达 65 万人，远高于车祸死亡数据。我国国家儿童医学中心、上海儿童医学中心鲍一笑教授表示，每年流感在全球成人中的患病率为 5%～10%。
在 2019 年 10 月 19 日，第四届中国流感高峰论坛上，瞿介明等专家引用国际权威数据表明，有大约 10% 左右的流感病人会发展为危重症。同样，按照发病数最低值 5% 计算，我国年流感发病人数在 7000 万以上；如果按 10% 进入危重症期，即大约有 700 万人会发展为危重症。不论从生命质量还是医疗费用来说，这都是一个非常让人震惊的数字。
每个人都可能成为流感的受害者，儿童发病率更高[3]，其中年龄[1]，带来沉重的疾病负担，应重点关注。
国外一项系统分析报道，在 5 岁以下儿童的死亡病例中，有 2.8 万～11.1 万死亡原因是流感，且大多数发生在发展中国家[4]。
一项由中国疾病预防控制中心牵头, 联合美国疾病预防控制中心及上海等省市疾病预防控制中心多位专家完成的我国季节性流感疾病负担调查的研究结果显示：我国每年因流感感染的非自然死亡人数约 20 万[5]。
由于流感在儿童中的普遍易感、高传染性及较高的超额死亡率，给家庭及整个国家均可带来沉重的经济负担，因此，流感不可小觑！
及时识别流感患者是前提
每年秋冬，流感都会「如约而至」，由于公众及不少医生对流感的认识存在误区，使其严重性仍然被低估。
流感等同于普通感冒？
事实上，流感是一种严重危害身体健康的呼吸道传染病，流感和普通感冒的区别其实非常大！中文里，流感的全称是流行性感冒，听起来确实像感冒的一种。如果用英文，流感是 flu，感冒是 cold，就不会有它俩是一回事儿的感觉了。
流感主要以发热、头痛、肌痛和全身不适起病，体温可达 39～40℃（图 1），多伴咽喉痛、干咳、鼻塞、流涕、食欲减退等症状[1]。在流感高发季，一旦出现上述症状，需警惕流感的可能。
如果有流行病学史（发病前 7 天内在无有效个人防护的情况下与疑似或确诊流感患者有密切接触，或有明确传染他人的证据等），以及上述流感临床表现，同时排除其他引起流感样症状的疾病，就可以流感样病例（定义为发热（体温 ≥ 38℃），伴咳嗽或咽痛之一者，同时缺乏其他实验室诊断依据）予以抗流感病毒药物治疗；如果有上述流感表现，而且具有一种或以上病原学检测结果阳性，就可以确诊流感[1]。
需要注意的是，常用的流感病毒快速抗原检测存在一定的假阴性率（漏诊率），灵敏度低，不足以准确识别流感，而病毒抗体在疾病早期尚未产生，对病情的早期诊断意义不大[1]。
因此，在流行季节以流感样症状（发热 ≥ 38℃，伴咳嗽或咽痛之一）为基础的临床经验性诊断是实现早期诊断的关键，准确率可达70%～80%[1]，而不能片面强调实验室检测结果。
流感不会引起严重疾病？
同样存在认识不足的是流感病毒在社区获得性肺炎中的重要地位，既往教科书中多强调细菌性肺炎常见于肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌，病毒性肺炎常见病原呼吸道合胞病毒、腺病毒，非典型病原体中以肺炎支原体、肺炎衣原体、沙眼衣原体、军团菌多见。而流感病毒肺炎未得到足够重视。
实际上，历次流感大流行所造成的死亡病例多系流感病毒直接导致或流感病毒肺炎过程中合并肺炎链球菌感染导致，所以流感病毒是其直接原因。最近一项 2019 年的西班牙加泰罗尼亚地区研究[6]发现，侵袭性肺炎球菌性疾病的发病率在流感流行季节显著高于非流感季节（特别[7]。
流感除了会引发肺炎外，儿童流感后还容易并发喉炎、急性中耳炎、急性支气管炎、心肌炎、心肌病、脑炎等。如不及时用抗流感病毒药物治疗，同样会有致命风险。
因此，及时识别流感患者非常重要！
及早治疗流感是关键
抗流感病毒药物治疗往往需要早期（起病 1～2 天内）使用，才能取得最佳疗效。这是因为：
流感病毒 8 h 完成一个复制周期，短期内即可产生大量子代病毒颗粒导致宿主细胞变性、坏死乃至脱落，出现呼吸道症状，尽早使用抗病毒药物可减轻症状，减少并发症，缩短病程，降低病死率[1,8]；呼吸道上皮细胞的破坏降低宿主抵抗力，易继发细菌等其他病原体感染[8]。
那么，如何尽快启动抗流感病毒治疗？
国家卫计委发布最新的《流行性感冒诊疗方案（2019 年版）》指出推荐重症或有重症流感高危因素（年龄[1]（图 2）；非重症且无重症流感高危因素的患者也应考虑给予抗病毒药物[1]。开始抗病毒治疗不应等待流感病毒实验室确诊结果再做决定[1,8]。如果发病时间超过 48 小时，症状无改善或呈恶化倾向时也应进行抗流感病毒治疗[8]。
神经氨酸酶是病毒颗粒表面的一种由蛋白构成的酶，是流感病毒复制和扩散的关键酶。《流行性感冒诊疗方案（2019 年版）》指出，抗流感病毒治疗推荐使用神经氨酸酶抑制剂[9]。
目前，国内上市的神经氨酸酶抑制剂有 3 种（图 3）：帕拉米韦、奥司他韦和扎那米韦。其中，帕拉米韦（力纬）是我国自主知识产权和专利的抗流感药物。帕拉米韦为静脉注射剂型，目前在我国适用于所有年龄段的患者，对于无法接受吸入、口服或吞咽困难的各年龄段患者具有显著优势[1]，同时也是对第一代神经氨酸酶抑制剂产生耐药的患者的用药之选。
帕拉米韦属于新一代神经氨酸酶抑制剂，分子上多个基团分别作用于流感病毒神经氨酸酶分子的多个活性位点，强烈抑制神经氨酸酶的活性，阻止子代的病毒颗粒在宿主细胞的复制和释放，从而有效地预防流感和缓解流感症状，机制明确，对多种类型的流感病毒均有较强抑制作用。它是全球首个、也是迄今唯一一个静脉途径给药的抗流感药物，具有起效快、4 小时即可退热且不反复，药效持续时间长、生物利用度高等优点[10]。帕拉米韦不良反应相对小，不需采取任何干预方案，短时间内即可自行恢复，并未给患儿的临床治疗造成不良影响[10]。
基于帕拉米韦对于无法接受吸入、口服或吞咽困难的儿童患者所具备的显著优势，回到文章开头，如果这名 2 岁孩子能尽早凭发热临床经验性诊断为流感，并在 48 小时内给予帕拉米韦进行抗流感病毒治疗，悲剧可能就不会发生。
流感不能小觑，尤其是作为流感高危人群的儿童，更应值得重点关注。为此，流感的规范诊治显得尤为重要，早发现、早诊断、早治疗是关键。与第一代的神经氨酸酶抑制剂相比，新一代的帕拉米韦具有覆盖全年龄段患者、生物利用度高等特点，是流感患者现阶段更为理想的特效抗病毒药物。
参考文献：
1. 国家卫生健康委办公厅. 流行性感冒诊疗方案（2019 年版）.
2. 高立伟, 徐保平. 儿童流行性感冒的诊治与预防策略. 临床药物治疗杂志. 2018;16(1):6-12.
3. Ruf B R, Knuf M. The burden of seasonal and pandemic influenza in infants and children. Eur J Pediatr. 2014;173(3):265-276.
4. Nair H, et al. Global burden of respiratory infections due to seasonal influenza in young children: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2011;378(9807):1917-1930.
5. Feng L, et al. Influenza-associated mortality in temperate and subtropical Chinese cities, 2003-2008. Bull World Health Organ. 2012;90(4):279-288.
6. Hernández S, et al. J Clin Microbiol. 2019;57(8). pii: e00363-19.
7. 2009 甲型 HlNl 流感临床病例调查协作组. 中华儿科杂志. 2010;48:733-738.
8. 钱素云, 杨梅. 儿童流行性感冒不可小觑. 中华儿科杂志. 2019;57(5):321-323.
9. 中国医师协会呼吸医师分会. 合理应用抗流行性感冒病毒药物治疗流行性感冒专家共识 (2016 年). 中华内科杂志. 2016;55(3):244-248.
10. 刘秀菊, 等. 帕拉米韦治疗流感的临床研究进展. 中国新药杂志. 2017;26:63-67.
