走进糖尿病的精细分型与诊断
原标题：走进糖尿病的精细分型与诊断
作者：北京协和医院 肖新华
肖新华教授
近日，美国糖尿病学会（ADA）颁布了《2022年糖尿病诊疗标准》（以下简称《2022年ADA指南》），本文就《2022年ADA指南》中糖尿病的分类与诊断进行解读。
糖尿病分型
关于糖尿病分型，此次仍然延续既往ADA的分型标准，在《2022年ADA指南》中，糖尿病仍被分为1型糖尿病、2型糖尿病、特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病（GDM）4类（表1）。其中除了特殊类型中的单基因糖尿病外，其他类型中的个体之间从临床表现到对治疗的反应、并发症发生发展以及疾病预后均存在异质性。由于疾病的正确分型对于指导并发症防治和精准治疗非常重要，因此近年来众多学者对于糖尿病的分型进行了探索。
表1 《2022年ADA指南》糖尿病分型
如在2019年，世界卫生组织（WHO）更新了其在1999年制定的糖尿病分型标准，将糖尿病分为1型糖尿病、2型糖尿病、混合型糖尿病、特殊类型糖尿病、妊娠期首次发现的高血糖和未分类糖尿病6大类。其中，1型和2型糖尿病不再细分亚类；混合型糖尿病则包括缓慢进展的免疫介导成人糖尿病和酮症倾向的2型糖尿病，该分型在于优先考虑临床诊治，对选择适当治疗策略有较好的指导作用。但是《2022年ADA指南》并未认可这一分型，尽管如此，但二者均提出：未来仍需要开展有关β细胞破坏或功能障碍的机制研究，并进一步阐明与不同临床亚型相关的确切机制，从而优化糖尿病分型，以更好地指导个体化治疗。
除此之外，还有近年来广受关注的“6指标5分类法”，基于6个指标变量即谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）、诊断年龄、体质指数（BMI）、糖化血红蛋白（HbA 1c ）、β细胞功能及胰岛素抵抗，使用聚类分析对新诊糖尿病患者进行分类，将糖尿病患者分为五个亚型，同时国内纪立农与周智广教授等利用“6指标5分类法”在中国人群亦进行了验证，均得到了和该研究分型一致的结果。另外基于聚类分析的方法，也有学者将2型糖尿病患者分成不同的亚型，以突出2型糖尿病患者个体间的异质性。
相比之下，其中的区别在于，ADA指南或WHO的这种传统分类方法，通常是有明确的诊断标准或特征性描述，然后通过这些诊断标准或特征性描述去进行人群匹配，将人群分成不同的类。而基于聚类分析的过程则刚好相反，整个人群就像一个“黑箱”，基于给定变量，通过算法，找出人群的共有特征，根据并发症、结局的不同分布将人群分成不同的类。因此，聚类分析的优势在于能高效的发现“特定人群”的异质性，从而为人群提供更精准的个体化治疗，而ADA指南或WHO分型方法是根据高血糖的病因学或病理生理学特征进行的分型，其临床和科学价值在于可指导基本诊断与治疗策略的选择。但缺陷在于不能满足临床个体化精确控糖及预防并发症的需求。因此两种分类方法，不存在孰优孰劣的问题，而是各司其职，各有所长，互为补充。
糖尿病的诊断
关于糖尿病的诊断，可根据血浆葡萄糖标准进行定性诊断，即空腹血糖（FPG）、75g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）期间2h血糖值（2hPG）或HbA 1c ，此次《2022年ADA指南》对于诊断切点并无调整，但是为了确保结果的准确及可重复性，《2022年ADA指南》对于OGTT注意事项、HbA 1c 的影响因素、糖尿病筛查人群进行了更新（表2）。
表2 《2022 年 ADA 指南》更新点
糖尿病的诊断标准
糖尿病的诊断标准见表3。通常，FPG、OGTT期间2hPG和HbA 1c 同样适用于诊断筛查。需要注意的是，这些检测不一定能在同一个体中均发现糖尿病。2型糖尿病一级预防干预的效果主要在葡萄糖耐量受损（IGT）伴或不伴空腹血糖升高的个体中得到证实，不适用于单独空腹血糖受损（IFG）的个体或由HbA 1c 标准定义的糖尿病前期患者。
除此之外，FPG和2hPG检测之间的一致性并不完美，HbA 1c 和血糖检测之间的一致性也是如此。与FPG和HbA 1c 的切点相比，2hPG能诊断出更多的糖尿病前期和糖尿病患者。在HbA 1c 值和血糖检测不一致的人群中，FPG和2hPG更准确，此时应考虑由于血红蛋白变异（如血红蛋白病）干扰糖化血红蛋白检测的可能性，可考虑用无干扰的方法或血浆血糖的标准诊断糖尿病。因此当有影响HbA1c与血糖相关性的疾病时，如镰状细胞病、妊娠（孕中期和孕晚期）、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏、艾滋病、血液透析、最近失血或输血、或促红细胞生成素治疗，应该仅采用血浆血糖标准诊断糖尿病。
表3 糖尿病的诊断标准
鉴别诊断
1型糖尿病与2型糖尿病的鉴别
如何区分新诊断的糖尿病患者是1型糖尿病还是2型糖尿病对医师来说具有挑战性，尤其是当患者的症状同时指向1型糖尿病和2型糖尿病时，如BMI较低的老年人或BMI较高的年轻人。除此之外，酮症酸中毒，一度被认为是1型糖尿病的典型症状，但也可能发生在易患酮症的2型糖尿病患者中，另外由于儿童和成人发病具有不同的临床特征，成人患者的发病不典型，多数不以酮症起病，可合并肥胖，早期不依赖胰岛素治疗，胰岛功能下降速度缓慢，可能无自身免疫学证据等，这些特点易与2型糖尿病混淆，诊断尤为困难；以及对于部分MODY亦可能被误诊为1型糖尿病。尽管在糖尿病发病时所有年龄组中都有可能出现糖尿病确诊分型的困难，但随着时间的推移，β细胞缺乏患者的诊断分型会变得逐渐清晰。因此在糖尿病患病初期进行分型遇到困难，一时不能确定分型，可先做一个临时性分型，用于指导治疗。然后依据患者对治疗的初始反应以及追踪观察其临床表现再重新评估、分型。
目前国内外对于1型糖尿病并没有统一的诊断标准，诊断1型糖尿病主要根据患者的临床特征。1型糖尿病具有以下特点：年龄通常小于30岁；“三多一少”症状明显；常以酮症或酮症酸中毒起病；非肥胖体型；空腹或餐后的血清C肽浓度明显降低；出现胰岛自身免疫标志物，GADA、胰岛细胞抗体（ICA）、胰岛细胞抗原2抗体（IA2A）、锌转运体8抗体（ZnT8A）等。其中，GADA为测量的主要抗体，如果其为阴性，应随后进行IA2A和/或ZnT8A检测。在临床特征提示为1型糖尿病的患者中，一个或多个胰岛自身抗体阳性高度预示着病情快速进展和严重的胰岛素缺乏，这些患者应被视为患有1型糖尿病，即使他们在诊断时尚不需要胰岛素治疗。由于在未患有自身免疫性糖尿病的成年人中GADA也可能出现低水平阳性，导致假阳性结果，因此应仅在怀疑患有1型糖尿病的人群中测量GADA。另外缺乏胰岛自身抗体并不能排除1型糖尿病，因为大约5%~10%的欧洲白色人种新发1型糖尿病患者的胰岛抗体阴性，因此有必要进行进一步检测。此外，胰岛自身抗体可能会随着时间的推移而逐渐消失。然而对于在35岁以下的患者中，1型糖尿病仍然是最有可能的诊断，尤其是在没有2型糖尿病或单基因糖尿病临床特征的情况下。对于35岁以上的人群中，2型糖尿病患者随着年龄的增长，越有可能伴有胰岛自身抗体缺失。糖尿病患者的临床治疗决策非常重要，无论是否具有2型糖尿病的特征或是否存在胰岛抗体，如果临床怀疑为1型糖尿病，患者应接受胰岛素治疗。然而，在一些患者中，临床表现提示2型糖尿病，尝试性进行非胰岛素治疗更为可取，但要对其进行持续的血糖监测和患者教育，以便在血糖恶化的情况下能够迅速启动胰岛素治疗。
不确定类型糖尿病
对于诊断糖尿病3年以上，如果还不能确定的糖尿病类型，建议进行C肽测定，通常在进食后5h内随机测量（同时测定葡萄糖）。持续C肽>600pmol/L（非禁食）强烈提示2型糖尿病，C肽在该范围内的患者通常能够用其他降糖药物治疗。相比之下，低C肽水平或C肽缺乏可证实1型糖尿病的诊断。
单基因糖尿病
对于出生后6个月内诊断为糖尿病的人群，80%以上患有的是单基因新生儿糖尿病，其中30%~50%的患者具有ATP敏感性钾（KATP）通道突变，可以采用磺脲类药物治疗。
另外，对于具有以下一个或多个特征的患者，应考虑单基因糖尿病：诊断时年龄小于35岁；诊断时HbA 1c <7.5%；单亲患有糖尿病，且具有特定特征（如肾囊肿、部分脂肪营养不良、母系遗传性耳聋、非肥胖的严重胰岛素抵抗）。除此之外，对于不具有典型的1型或2型糖尿病特征，且常有连续几代糖尿病家族史（提示常染色体显性遗传模式）的儿童和青年，应进行青年发病型糖尿病的基因检测。
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