糖尿病血糖升高的“另类”原因，有些您根本没听过！
原标题:糖尿病血糖升高的“另类”原因，有些您根本没听过！
糖尿病是威胁人类健康的重大慢性非传染性疾病，其患病率呈现逐年猛增的趋势，我国现已成为糖尿病人口第一大国。然而，与高患病率形成反差的是我国糖尿病患者血糖达标率仍然较低，根据中国糖化血红蛋白（HbA1c）监测网的数据，当以HbA1c<7%作为血糖控制目标的达标率时，我国已诊断2型糖尿病（T2DM）患者2009、2010、2011与2012年的血糖达标率仅分别为35.28%、32.33%、31.77%和30.15%[1]。应该承认，糖尿病是一个渐进性疾病，又是一个与生活方式、行为方式密切相关的疾病，影响患者血糖控制的因素很多。通过提高血糖达标率，来达到防治糖尿病急慢性并发症的目的是我们为之努力的方向。
随着精准医学时代的来临，我们也将目光聚焦于已被反复强调的经典因素之外的一些影响患者血糖控制的"另类"因素，以希望能够引起学界的重视与思考。
一、"另类"心理因素与血糖控制
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1．由视觉引发的注射痛感：
胰岛素是治疗糖尿病的有效药物。尽管近年来新型胰岛素笔与剂型层出不穷且应用越来越普遍，使用胰岛素的糖尿病患者的血糖达标率仍不理想。其中，胰岛素注射部位以及不同部位对于胰岛素的吸收速度、注射针头长度、是否捏皮注射与持续的时间等经典因素均被公认为影响胰岛素吸收的重要因素，进而可能影响血糖控制。此外，注射带来的痛感可能引发焦虑而使患者依从性降低，因而无法达到良好的血糖控制效果。由此，学界对于注射针头的长度、直径与工艺进行了诸多探索以减轻疼痛。多项研究报道，长度较短、针号较大（直径小、细）的注射针头能够在达到相同血糖控制效果的同时使注射痛感显著减轻。
但是，在临床实践中容易被忽视的因素是注射时的环境因素。例如，Schwartz等通过在肥胖[体质指数（BMI）≥30 kg/m2）]的糖尿病患者中进行的一项多中心、随机、双盲、两阶段的交叉临床试验发现，在没有看到针头的情况下，较长、较粗的针头（29G/12.7 mm）与较短、较细的针头（31G/6 mm）相比，患者的痛感和血糖控制等均没有差别。Hanas等[3]在儿童与青少年糖尿病患者中通过随机双盲研究设计证明，在没有看到针头的情况下使用多种规格的针头（包括27G/13 mm、28G/13 mm、28G/12 mm、29G/13 mm、30G/8 mm）所引发的患者痛感并没有区别。以上研究提示注射针头给予患者的视觉刺激可能是注射痛感的重要来源之一，当由他人注射胰岛素时可适当遮挡患者的视线，从而减少疼痛、增加对治疗的依从性。
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2．夫妻关系的和谐程度：
社会支持（social support）对于1型糖尿病与T2DM患者的血糖控制均非常重要，强大的社会支持可以帮助糖尿病患者建立更好的自我管理行为并达到更好的血糖控制。在所有社会支持中，婚姻关系被发现对患者血糖控制与生活质量最为重要。不仅糖尿病存在因为共同生活环境、饮食结构而导致夫妻共患性的特点，患者本人的血糖控制也被发现与婚姻关系有关。研究发现，相比患者本人，糖尿病患者的配偶对于血糖控制的重视程度能够更好地预测患者未来的血糖控制水平。Trief等通过对78例使用胰岛素的成人患者进行问卷调查的横断面与随访研究发现，和谐的婚姻关系不仅能够安抚患者的情绪、提高患者对于糖尿病的接受程度和生活质量，更可能使患者血糖达到更好的控制。反之，当患者与配偶存在矛盾冲突时，他们往往具有较差的自我管理行为和较大的心理压力，因而可能导致较差的血糖控制。因此，和谐的夫妻氛围对于糖尿病患者的血糖控制具有积极的作用。
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3．工作压力：
众所周知，心理压力（也称心理应激）与血糖控制间存在相关性。研究表明不愉快的面试或难度较高的考试会使血糖不稳定，其中的机制可能是心理压力引起持续的高水平皮质醇，导致胰岛素抵抗，以及不健康的生活方式从而影响血糖。工作压力（也称工作应激）是现代人心理压力的主要来源之一，工作压力大的个体普遍疾病风险较高。因此，研究者提出工作压力与糖尿病极有可能存在相关性的假说。事实上，尽管有部分研究发现较大的工作压力与较高的糖尿病风险相关，工作压力是否引起糖尿病风险增高仍然是一个争议性问题。近年来，有学者分别对既往的9项横断面研究和7项前瞻性研究进行了Meta分析，结果显示工作压力与糖尿病的患病风险或发病率并未呈现显著的相关性。同时，Annor等的研究显示在调整一系列相关因素后，并未发现工作压力或工作环境对于糖尿病人的血糖控制具有显著的直接影响。尽管如此，工作压力对于血糖控制的影响仍然有待进一步研究。此外，Kivimäki等通过Meta分析4项已发表研究与多项队列研究结果，发现在社会经济地位较低的人群中工作的时长对于糖尿病发病率是更好的预测指标。Tayama等报道工作时长对于中国城市男性是糖尿病的风险因素。这提示工作的时长亦有可能会影响糖尿病患者的血糖控制。
二 、环境污染与血糖控制
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1．空气污染物暴露：
空气污染物包括颗粒物（直径<10 μm的PM10；直径<2.5 μm的PM2.5；直径<10 nm的超微颗粒物）与化学物质（包括氮氧化合物、一氧化碳、臭氧、硫氧化合物）等，其暴露被公认与人类寿命缩短有关，且对一系列健康指标有负面影响。近年来，研究者发现空气污染与糖尿病的发生风险相关，其机制可能与空气污染物引起的内皮功能受损、炎症、线粒体功能障碍和氧化应激有关。多项研究发现，空气污染物暴露增加了糖尿病人群的全因死亡风险、糖尿病相关死亡风险与住院率，且糖尿病患者较一般人群对空气污染物更为敏感。同时，人群的糖尿病相关表型（包括HbA1c、空腹血糖、胰岛素抵抗指数）与空气污染的暴露有关。Tamayo等报道，在德国的新诊断T2DM患者中，HbA1c水平可能与空气中PM10的水平正相关。Kim和Hong的研究发现，韩国大于60岁的糖尿病患者暴露于高水平的二氧化氮、PM10和臭氧可能增强其胰岛素抵抗，而携带谷胱甘肽巯基转移酶M1、T1的功能缺失基因型、或P1的AA或AG基因型患者对于以上空气污染具有更强的易感性。Eze等通过随访一个瑞士人群队列发现由63个T2DM易感基因多态性构建的遗传风险评分能够通过影响胰岛素敏感性调节PM10导致的糖尿病风险。然而，去除空气污染暴露能否降低T2DM的风险并改善血糖相关表型尚不清楚。
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2．被动吸烟：
空气污染的另一个来源是被动吸烟。Wei等通过对7项前瞻性研究的Meta分析，证明无论本人吸烟与否，被动吸烟均是T2DM的风险因素。同时，国内外研究均发现被动吸烟是HbA1c升高的独立危险因素。2014年，我国学者发现被动吸烟可能通过影响胰岛素抵抗水平进而影响女性T2DM患者的血糖控制。2016年，Kim等基于韩国人群报道，在家被动吸烟对于男性是血糖控制不佳的风险因素，对于女性在家和在工作场所被动吸烟都是血糖控制不佳的风险因素[18]。这都提示医护人员不仅应劝导患者戒烟，也应该告知患者二手烟对于血糖控制的危害。
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3．金属元素污染:
目前，金属元素已成为重要的潜在污染源，其能够污染水源、农产品、水产品、动物制品，甚至能够附着于悬浮颗粒物对空气造成污染。金属元素污染能够影响线粒体功能，从而增加自由基产生，并导致慢性炎症和氧化应激，严重危害人类健康。近年来，金属元素污染被发现能够参与肥胖、高血糖乃至糖尿病的发生。暴露于一些金属元素（砷、铁、汞、铅、镉和镍）可导致高血糖及糖尿病风险增高，而暴露于另一些金属元素（钒、铬、锌和镁）则可能导致低血糖风险。
导致高血糖的金属元素主要通过增加氧化应激、提高炎症水平的机制促进胰岛素抵抗的发生并损伤胰岛细胞功能。砷元素污染主要来源于饮用水与地下水。砷可诱导抗氧化酶的产生，使葡萄糖诱导的β细胞胰岛素合成与分泌受损，其诱导的氧化应激也对β细胞造成损害。汞元素污染主要来源于食品（包括海产品、种子等），同时也来源于电池。汞可直接诱导β细胞发生凋亡与坏死，二英与汞的持续接触可增加胰岛素抵抗的风险。城市与工业区中大气来源的铁元素污染对于动植物与人类均存在影响。过量的铁有可能诱导胰岛素抵抗、损伤β细胞功能。铅元素是发展中国家所面临的重要金属污染，可有多种来源（如含铅汽油、油漆、供水管道，以及铅的熔炼、电池回收等）。铅对于血糖的危害存在剂量依赖效应，糖尿病患者血液的血铅浓度与血糖水平成正比。镍-镉充电电池可导致镍、镉元素污染。镍元素可增加胰高血糖素的分泌、减少外周葡萄糖的利用、增加糖新生并降低胰岛素水平，镉元素能够抑制胰岛素分泌并增加金属硫蛋白表达。
导致低血糖的金属元素可能通过不同机制，包括激活胰岛素受体、增加胰岛素敏感性、作为糖代谢通路中酶系统的协同因子或组成部分、或作为抗氧化物质。在污染地区，锌元素可黏附于颗粒物。锌是多种酶发挥功能的关键，具有抗氧化作用，并参与胰岛素的合成、储存、分泌、结构，锌还能够抑制糖原合成酶3的活性；缺锌可导致高血糖与糖尿病，而糖尿病患者适量补锌能够改善血糖控制；然而，过量锌元素摄入则存在反作用，促进代谢综合征的发生。钒元素污染可来源于石油燃烧与工业生产，造成空气污染。钒能够通过抑制部分酪氨酸蛋白磷酸酶促进胰岛素信号通路，进而促进葡萄糖转运子转位到细胞膜，同时还能抑制磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和葡萄糖6磷酸酶的表达，导致低血糖。铬元素同样是一种可黏附于颗粒物的大气污染物。铬能够促进肌肉与脂肪细胞糖代谢并抑制肌肉的糖原水解，进而导致低血糖，补充铬元素有助于增强糖尿病患者的胰岛素反应性，其机制可能有：上调胰岛素受体的mRNA表达，与胰岛素形成复合物增强其活性，减少肿瘤坏死因子α、抵抗素与白细胞介素6表达，增加β细胞敏感性。镁元素可黏附于颗粒物造成污染。镁是多种消耗ATP的酶反应过程的协同因子，也是多种激酶发挥功能的关键组分，能够影响胰岛素的释放与活性；镁的缺乏则导致胰岛素抵抗、高血糖与T2DM。
需要注意的是，金属元素的污染不仅是糖尿病患者血糖难以控制的重要潜在因素，并可能参与引起相关并发症。以上均提示金属污染有可能是糖尿病患者血糖控制不佳的原因之一，医务人员应注意询问患者生活与工作环境中是否有特别的金属污染物接触史。
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4．环境内分泌干扰物：
环境内分泌干扰物可能导致机体内分泌代谢功能的异常，从而导致糖尿病等内分泌疾病的发生。其中，双酚A是世界上使用最为广泛的工业化合物之一。接触过量的双酚A能够激活胰岛素过度分泌、促进肝脏和肌肉的胰岛素抵抗，从而诱发T2DM。多项人群研究发现，较高的尿双酚A水平与糖尿病的患病风险显著相关，但尿双酚A水平与糖尿病患病风险的相关性仍然存在争议。Ning等于2011年报道未在中国人群中发现尿双酚A水平与糖尿病患病风险相关。此外，该研究组在2016年报道尿双酚A水平与随访4年的非糖尿病中老年人的空腹血糖与餐后血糖变化未见相关性，但在T2DM遗传风险评分最高的一组中双酚A水平与随访4年的空腹血糖变化显著相关，提示糖尿病遗传风险高的人对双酚A的血糖影响更为易感。目前，双酚A水平是否能够影响糖尿病患者的血糖控制尚不清楚。
三、生物节律与血糖控制
1．晚时型（late chronotype）：
生物钟紊乱可导致能量代谢异常，包括饮食与睡眠时间的紊乱。晚时型是指个体的睡觉与起床的时间均较晚的情况。由于晚时型与社会规律不匹配，即这些人在工作日不得不按照正常时间起床，因而睡眠时间不足，在周末需要更多的睡眠，从而长时间处于轻度且反复的睡眠紊乱。研究证实这种长期的紊乱情况会损害健康，影响糖代谢。Borel等研究发现1型糖尿病患者中每晚睡眠少于6.5 h的患者血糖控制较差；T2DM患者的入睡和起床时间均晚于非糖尿病患者，Reutrakul等的研究进一步发现晚时型的T2DM患者血糖控制较差。这种情况可能源于以下原因：首先，睡眠行为可能与其他生活习惯相关，而这些生活习惯可能成为影响血糖的重要混杂因素；社会经济学状态、工作压力与环境都可能影响睡眠行为；睡眠行为还可能影响饮食习惯，比如晚时型的人倾向于不吃早饭。此外，遗传学研究发现参与节律调节的褪黑素受体1B的MTNR1B基因的多态性位点不仅与人类的空腹血糖水平、T2DM的风险密切相关，而且与睡眠、生物钟有关。
2．季节因素：
已有研究证实HbA1c的水平呈现季节性分布，寒冷季节HbA1c的水平常高于温暖季节，尤其发生在北半球人群中。李维依等通过观测2013至2015年在北京地区就诊的患有糖尿病及未患糖尿病人群的血糖水平，发现均存在HbA1c冬季高、夏季低的差别。这种季节波动的可能的原因既包含机体对于不同季节的代谢适应性，也包括生活习惯的差异与感染的增加。Holstein等新近报道1型糖尿病患者易在周末和温暖季节发生严重低血糖事件，可能与该期间生活习惯（饮酒与运动增多等）短时变化有关，且较年轻、体力活动较活跃且较少合并并发症的个体在周末/温暖季节发生严重低血糖事件风险更高；而该研究在T2DM患者中未发现类似现象。Hashimoto等发现60岁及以上T2DM患者在寒冷季节比温暖季节具有更高的严重低血糖的发病率，并推测使用磺脲类药物的患者出现相关的厌食可能是主要原因。Matsuhashi等报道西格列汀的使用可能防止T2DM患者冬季相关的血糖控制恶化。
极端的气温容易对糖尿病患者的血糖控制造成直接影响，因为他们对于冷热气温的敏感性高于血糖正常人群。在炎热或寒冷天气下，糖尿病患者的急诊、住院和死亡率都显著增高。其中，冬季糖尿病患者死亡率较高，可能与更多的心脏病症状有关。此外，重大自然灾害（地震、飓风等）过后的一段时期，由于药物、胰岛素等诊疗用品不能及时供给，当地糖尿病患者的HbA1c水平会持续增高，而生活质量显著下降。
综上所述，除了血糖控制相关的经典因素外，胰岛素注射细节、夫妻关系、工作压力、污染、时型、季节、种族等"另类"因素都有可能影响糖尿病患者的血糖控制，值得进一步研究。此外，尚存在众多未发现因素可能对糖尿病患者的血糖控制产生影响，例如近年来研究者还发现人腺病毒Ad36的感染能够改善血糖控制。这都提示，在糖尿病血糖管理过程中需要对患者的情况进行全方位的了解，综合考虑经典因素与"另类"因素，从而精准地帮助糖尿病患者控制血糖。
